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Las relaciones del ya viudo Cristóbal Colón con la joven cordobesa Beatriz de Arana tuvieron como fruto el nacimiento de Hernando en el año 1488. Junto a su hermano Diego fue paje del príncipe Juan -en recompensa a los servicios prestados por su padre- formándose, por lo tanto, en la corte de los Reyes Católicos, siendo incluso paje de la propia Isabel. Hernando tomó parte de la cuarta expedición realizada por su padre al Nuevo Mundo (1502) y siete años más tarde volvió a La Española en compañía de su hermano Diego. Su interés por la cosmografía le convertiría en un prestigioso experto en la materia. En 1517 inició una de sus tareas más interesantes: el primer estudio de conjunto sobre la geografía de la Península Ibérica. Con la necesaria autorización real, envió delegados a diversos lugares para recabar datos con los que realizar su proyecto, pero en 1523 los trabajos serían interrumpidos por el Consejo Real, sin argumentar claras razones. Un año después participó como experto en la Junta de Badajoz, donde se intentaba establecer el meridiano que sirviera de línea divisoria para las colonias portuguesas y españolas en el Pacífico. Interesado por la colección de libros como instrumentos de trabajo, creó una de las bibliotecas más importantes de su tiempo. Como escritor realizó la "Vida del Almirante don Cristóbal Colón", publicada en Venecia en 1571.

De la intervención decorativa de González Velázquez en el Palacio Real destaca el fresco del antiguo Cuarto de la Reina (hoy Comedor de Gala), donde representó a Cristóbal Colón ante los Reyes Católicos después del Descubrimiento de América (hacia 1763-65); en este techo se aprecia cómo el giaquintismo se ha contenido, con un dibujo más acusado y unas formas más acabadas.

Los especialistas no aciertan a ubicar el lugar de nacimiento del hijo de Cristóbal Colón y Felipa Moniz de Perestrello, ubicándolo unos en Lisboa y otros en Porto Santo. Diego llegó a España en compañía de su padre y permaneció en el monasterio de La Rábida -aunque también se apunta una posible estancia con unos tíos maternos en Huelva- mientras Cristóbal realizaba las pertinentes gestiones para realizar su viaje. En 1493, una vez ya descubierto el Nuevo Mundo, Diego y su hermanastro Hernando, fueron designados pajes del príncipe don Juan, en recompensa por la labor desempeñada por su padre. A la muerte del príncipe pasarían al servicio de la propia reina Isabel. El fallecimiento de Cristóbal convirtió a Diego era el heredero de todos los privilegios del almirante por lo que contrajo un ventajoso matrimonio con la sobrina del duque de Alba, doña María de Toledo, comprometiéndose los de Alba a mantener los privilegios colombinos. Sin embargo, don Fernando se negó en un primer momento a traspasar los derechos del almirante al heredero y sólo le nombró gobernador de La Española en el año 1508. Diego, apoyado por los Alba, entabló un pleito contra la Corona, dictando una sentencia el Consejo Real en la que se reconocían los derechos del hijo de Colón pero con jurisdicción limitada a lo que don Cristobal había descubierto personalmente. Desde su cargo de gobernador, Diego Colón favoreció la expansión por Jamaica -a cargo de Esquivel-, Puerto Rico -con Ponce de León - y Cuba -con Diego Velázquez -. La creación por parte de los vecinos de una audiencia en La Española reducirían las atribuciones del gobernador. Las controversias que surgieron con respecto al trato que debía darse a los indígenas motivaría la creación de dos bandos: el real, capitaneado por Miguel de Pasamonte, que pretendía la íntegra aplicación de las Leyes de Burgos (1512), y el colombino con Diego de Colón al frente, defendiendo una mayor flexibilidad en el reparto de las encomiendas. Las acusaciones vertidas por los realistas contra el gobernador motivarían su sustitución por tres monjes jerónimos elegidos por Cisneros y la vuelta forzada a la península en 1515. De nuevo Diego volvía a recurrir la decisión gubernamental y en la Sentencia de La Coruña de 1520 se le reintegraba el virreinato, aunque se confirmaban los límites jurisdiccionales. Regresó de nuevo a La Española y tuvo que enfrentarse con éxito a una revuelta de esclavos negros. Sin embargo, sus problemas con la Audiencia continuaban por lo que fue de nuevo llamado a consultas por Carlos I en 1523. Su influencia política y social no decayó en exceso ya que estuvo invitado al enlace regio de Carlos I e Isabel de Portugal, falleciendo precisamente cuando se trasladaba a Sevilla. Será su viuda quien continúe los recursos hasta que en 1536 un arbitraje retiraba los honores conseguidos en las Capitulaciones de Santa Fe a la familia Colón.