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Para su emplazamiento se eligió un osario musulmán extramuros. Las obras empezaron siete años más tarde, siendo Egas el encargado de las trazas aunque su nombre no aparezca en ningún documento.

Tras la conquista de la ciudad de Granada, los Reyes Católicos pensaron en la creación de una institución hospitalaria en la Alhambra, idea que pronto fue superada por la creación de un gran hospital, fundado en septiembre de 1504. Las obras empezaron siete años más tarde, siendo Egas el encargado de las trazas aunque su nombre no aparezca en ningún documento. Repite el esquema del Hospital de Santa Cruz, con una planta de cruz griega inscrita en un cuadrado, con cuatro patios, tomando como modelo el Hospital Mayor de Milán, obra de Filarete. Casi toda la edificación es posterior, interesándonos en este momento las trazas iniciales y la intencionalidad de la obra.

A lo largo del camino de Santiago existía toda una red hospitalaria para ayuda de los peregrinos. En su viaje a Compostela, los Reyes Católicos advirtieron que en esa ciudad los peregrinos enfermos eran mal atendidos por lo que se planteó la construcción de un nuevo hospital. Enrique Egas será el encargado de las trazas que se dieron en 1492, aunque algunas dificultades motivaron el retraso del comienzo de las obras hasta 1499. Los cimientos se pusieron en 1501 y diez años más tarde los trabajos estaban casi acabados. Egas pensó en un edificio con planta en forma de T, no en forma de cruz griega como en Granada o Toledo, renunciando parcialmente al modelo del Hospital Mayor de Milán, obra de Filarete. Dos claustros se sitúan a ambos lados de la T, uno destinado a los hombres y otro a las mujeres. En la zona de la cabecera se disponía un huerto mientras que en la intersección de los brazos de la T se ubicaba la capilla, abovedada con crucería y con una atractiva decoración. Posteriormente, en la zona trasera del edificio se construyeron dos patios más que desvirtúan la traza original planteada por Egas.

El arquitecto que mejor supo adaptarse a las nuevas necesidades fue Enrique Egas quien, atendiendo a la política hospitalaria de los Reyes Católicos, proyectó los hospitales reales de Santiago de Compostela y Granada, y el de Santa Cruz de Toledo. La construcción de estos edificios funcionales respondía a una política estatal moderna de asistencia a los enfermos y sectores marginales de la sociedad, orientada a impedir la mendicidad, coincidiendo a la vez con las nuevas ideas de limpieza, ornato y decoro de la ciudad renacentista. El modelo establecido al efecto, ensayado por primera vez en Santiago de Compostela en 1501, parece inspirado en la disposición cruciforme del Ospedale Maggiore de Milán construido por Filarete (1456-1465) -planta cuadrada con dos crujías transversales en forma de cruz griega, que originan cuatro patios de proporciones regulares-; aunque sus proporciones más reducidas respecto al modelo de referencia lo aproxima más a otras soluciones, también italianas, como el Hospital de Santo Spiritu de Sassia, construido en Roma entre 1474 y 1482. La decoración de la portada responde a las características del Plateresco ya que se pone de manifiesto la utilización de repertorios decorativos italianos en conjuntos donde persiste un espíritu gótico, entendido como negación de la idea de orden y proporción propios de la normativa clásica. En todos estos casos, se trata de soluciones que tienen como objetivo dotar a estas obras de un aspecto moderno respecto al contexto para el que fueron diseñadas.