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La expedición de Carlos VIII a Italia abre un nuevo periodo histórico, en el que la península se convirtió en tierra de conquista y escenario de guerra de las mayores potencias europeas del momento: Francia y España. El rey de Francia acudió a la llamada de milaneses y barones napolitanos, no importándole la oposición del rey de Nápoles, de Florencia y del Papado. Carlos VIII reforzó la posición de Ludovico Sforza en el Milanesado, frenó la resistencia florentina y conquistó con suma facilidad el reino de Nápoles. No obstante, apremiado por el alto coste de su campaña, decidió regresar a Francia, sin tiempo para apuntalar los logros obtenidos. En consecuencia, a finales de 1496 todas sus conquistas italianas se habían esfumado. Pero en 1498 su sucesor, Luis XII (1498-1515), reclamó sus derechos sobre el ducado de Milán como descendiente de Valentina Visconti. En esta ocasión Ludovico el Moro, que había obtenido la investidura como duque milanés de manos de Maximiliano I (1494), fue presa fácil para los ejércitos franceses, al contar entre sus enemigos a la hasta entonces neutral Venecia y al papa Alejandro VI. Franceses y venecianos, capitaneados por Juan Jacobo Trivulzio, conquistaron rápidamente el Milanesado y obligaron a Ludovico a refugiarse en Innsbruck (1499), sede de la corte de Maximiliano I. El último de los Sforza intentó reconquistar el ducado, pero en 1500, traicionado por sus mercenarios suizos, caería prisionero de los franceses en Novara, para acabar sus días en el castillo de Loches (Francia).

Como colofón a la nueva situación, Luis XII y Fernando el Católico (1452-1516), defensor de los intereses de la rama bastarda de la casa de Aragón que gobernaba en Nápoles, firmaron en 1500 un pacto de reparto del reino napolitano. Este hecho marcó la irrupción de España en la península y el fin de la independencia italiana. Las instituciones políticas italianas habían fracasado al no evolucionar en consonancia con los tiempos. Florencia vivió una ultima tentativa de reforma durante el gobierno republicano surgido tras la huida de Pedro II de Médici (1494). Este había mantenido una política exterior impopular, basada en el enfrentamiento con Francia -tradicional aliada de los florentinos- y en el apoyo a Nápoles. Tras la perdida de varias fortalezas a manos de Carlos VIII, Pedro fue expulsado de la ciudad sin contemplaciones. Se abrió así un nuevo ciclo político, capitalizado por la figura del dominico Jerónimo Savonarola. La constitución del Estado fue reformada bajo el prisma del modelo veneciano. Pero, una vez desaparecido su principal animador, quemado en la hoguera por hereje en 1498, el sueño republicano perdió buena parte de sus posibilidades de prosperar, aunque se mantuvo hasta el regreso de los Médici en 1512.

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